მიღწევა პერსპექტიული გამოკვლევა: PCR– ზე დაფუძნებული სისხლის ctDNA მეთილაციის ტექნოლოგია ხსნის MRD მეთვალყურეობის ახალ ეპოქას კოლორექტალური კიბოსთვის

ახლახან, ჯამა ონკოლოგიამ (IF 33.012) გამოაქვეყნა მნიშვნელოვანი კვლევის შედეგი [1] პროფესორ კაი გუო-რგოლის გუნდის მიერ ფუდანის უნივერსიტეტის კიბოს საავადმყოფოდან და პროფესორ ვანგ ჯინგიდან შანხაის ჯიაო საავადმყოფოდან, მედიცინის მედიცინის სკოლიდან, კუნიუანური ბიოლოგიისთან ერთად. დნმ -მეთილაცია და რისკის სტრატიფიკაცია) ”. ეს გამოკვლევა არის პირველი მულტიცენტრული კვლევა მსოფლიოში, რომელიც იყენებს PCR– ზე დაფუძნებულ სისხლის ctDNA მულტიგენეს მეთილაციის ტექნოლოგიას კოლორექტალური კიბოს განმეორების პროგნოზირებისა და განმეორების მონიტორინგისთვის, რაც უზრუნველყოფს უფრო ეფექტური ტექნიკური გზის და გადაწყვეტას, შედარებით MRD– ის გამოვლენის ტექნოლოგიის არსებულ მეთოდებთან შედარებით, რაც მოსალოდნელია, რომ მნიშვნელოვნად გააუმჯობესოს ფერადი კიბოს რეციდივის პროგნოზირებისა და მონიტორინგისა და მნიშვნელოვნად, და მონიტორინგი. კვლევა ასევე შეაფასეს ჟურნალმა და მისმა რედაქტორებმა, და ჩამოთვლილი იქნა როგორც ამ საკითხში საკვანძო რეკომენდაციების ფურცელი, ხოლო პროფესორ ხუან რუიზ-ბაობერმა ესპანეთიდან და პროფესორი აჯეი გოელი შეერთებული შტატებიდან მოიწვიეს მისი განხილვა. კვლევა ასევე გამოაცხადა Genomeweb, წამყვანი ბიო -სამედიცინო მედია შეერთებულ შტატებში.

კოლორექტალური კიბო (CRC) არის კუჭ -ნაწლავის ტრაქტის ჩვეულებრივი ავთვისებიანი სიმსივნე ჩინეთში. 2020 წლის საერთაშორისო სააგენტოს კვლევის შესახებ კიბოს შესახებ (IARC) მონაცემები აჩვენებს, რომ ჩინეთში 555,000 ახალი შემთხვევა მსოფლიოს დაახლოებით 1/3 შეადგენს, ინციდენტის მაჩვენებელი გადახტა ჩინეთის საერთო კიბოს მეორე ადგილზე; 286,000 გარდაცვალება მსოფლიოს დაახლოებით 1/3 შეადგენს, რაც ჩინეთში კიბოს გარდაცვალების მეხუთე ყველაზე გავრცელებულ მიზეზს წარმოადგენს. სიკვდილის მეხუთე მიზეზი ჩინეთში. აღსანიშნავია, რომ დიაგნოზირებულ პაციენტებს შორის, TNM სტადიები I, II, III და IV არის 18.6%, 42.5%, 30.7% და 8.2%. პაციენტების 80% -ზე მეტი შუა და გვიან ეტაპზეა, ხოლო მათგან 44% -ს აქვს ღვიძლისა და ფილტვების ერთდროული ან ჰეტეროქრონული შორეული მეტასტაზები, რაც სერიოზულად მოქმედებს გადარჩენის პერიოდზე, საფრთხეს უქმნის ჩვენი მაცხოვრებლების ჯანმრთელობას და იწვევს მძიმე სოციალურ და ეკონომიკურ ტვირთს. კიბოს ეროვნული ცენტრის სტატისტიკის თანახმად, ჩინეთში კოლორექტალური კიბოს მკურნალობის ღირებულების საშუალო წლიური ზრდაა დაახლოებით 6.9% -დან 9.2% -მდე, ხოლო პაციენტების პირადი ჯანმრთელობის ხარჯები დიაგნოზის ერთი წლის განმავლობაში შეიძლება მიიღოს ოჯახის შემოსავლის 60%. კიბოს პაციენტები განიცდიან დაავადებას და ასევე დიდი ეკონომიკური ზეწოლის ქვეშ [2].
კოლორექტალური კიბოს დაზიანების ოთხმოცდაათი პროცენტი შეიძლება ქირურგიულად მოიხსნას, ხოლო რაც უფრო ადრე გამოვლენილია სიმსივნე, მით უფრო მაღალია ხუთწლიანი გადარჩენის მაჩვენებელი რადიკალური ქირურგიული რეზექციის შემდეგ, მაგრამ რადიკალური რეზექციის შემდეგ განმეორების საერთო განმეორება კვლავ დაახლოებით 30%-ს შეადგენს. ჩინეთის მოსახლეობაში კოლორექტალური კიბოს ხუთწლიანი გადარჩენის მაჩვენებლები შეადგენს 90.1%, 72.6%, 53.8% და 10.4%, შესაბამისად, შესაბამისად I, II, III და IV.
მინიმალური ნარჩენი დაავადება (MRD) არის რადიკალური მკურნალობის შემდეგ სიმსივნის განმეორების ძირითადი მიზეზი. ბოლო წლების განმავლობაში, MRD– ის გამოვლენის ტექნოლოგია მყარი სიმსივნეებისთვის სწრაფად განვითარდა, ხოლო მძიმე წონაში დაკვირვებულმა და ინტერვენციულმა კვლევებმა დაადასტურა, რომ პოსტოპერაციულ MRD სტატუსს შეუძლია მიუთითოს კოლორექტალური კიბოს პოსტოპერაციული განმეორების რისკი. ctDNA ტესტირებას აქვს უპირატესობა, რომ იყოს არაინვაზიური, მარტივი, სწრაფი, მაღალი ნიმუშის ხელმისაწვდომობით და სიმსივნის ჰეტეროგენურობის დაძლევაში.
აშშ -ს NCCN სახელმძღვანელო მითითებები მსხვილი ნაწლავის კიბოსთვის და ჩინური CSCO სახელმძღვანელო მითითებები კოლორექტალური კიბოსთვის, ორივე აცხადებს, რომ პოსტოპერაციული რეციდივის რისკის განსაზღვრისა და დამხმარე ქიმიოთერაპიის შერჩევისთვის მსხვილი ნაწლავის კიბოში, ctDNA ტესტირებას შეუძლია უზრუნველყოს პროგნოზული და პროგნოზირებადი ინფორმაცია, რათა დაეხმაროს დამხმარე მკურნალობის გადაწყვეტილებებს პაციენტებში, რომელთაც აქვთ II ან III მსხვილი ნაწლავის კიბო. ამასთან, არსებული კვლევების უმეტესობა ფოკუსირებულია ctDNA მუტაციებზე, რომლებიც დაფუძნებულია მაღალი გამტარუნარიანობის თანმიმდევრობის ტექნოლოგიაზე (NGS), რომელსაც აქვს რთული პროცესი, გრძელი ტყვიის დრო და მაღალი ღირებულება [3], სიმსივნის მქონე პაციენტებში განზოგადებების მცირე ნაკლებობითა და დაბალი პრევალენტობით.
III ეტაპის შემთხვევაში, კოლორექტალური კიბოს მქონე პაციენტთა შემთხვევაში, NGS- ზე დაფუძნებული ctDNA დინამიური მონიტორინგის ღირებულებაა 10,000 აშშ დოლარამდე ერთი ვიზიტისთვის და მოითხოვს ლოდინის პერიოდს ორ კვირამდე. ამ გამოკვლევაში მულტიგენური მეთილაციის ტესტით, Colonaiq®, პაციენტებს შეიძლება ჰქონდეთ დინამიური ctDNA მონიტორინგი ღირებულების მეათედზე და მიიღონ ანგარიში, როგორც ორ დღეში.
ყოველწლიურად ჩინეთში კოლორექტალური კიბოს 560,000 ახალი შემთხვევების თანახმად, კლინიკურ პაციენტებს, ძირითადად, II-III ეტაპის კოლორექტალური კიბო (პროპორცია დაახლოებით 70%) აქვთ უფრო სასწრაფო მოთხოვნა დინამიურ მონიტორინგზე, შემდეგ კოლორექტალური კიბოს MRD დინამიური მონიტორინგის ბაზრის ზომა ყოველწლიურად მილიონობით ადამიანს აღწევს.
ჩანს, რომ კვლევის შედეგებს აქვს მნიშვნელოვანი სამეცნიერო და პრაქტიკული მნიშვნელობა. ფართომასშტაბიანი პერსპექტიული კლინიკური კვლევების საშუალებით, მან დაადასტურა, რომ PCR- ზე დაფუძნებული სისხლის ctDNA მულტიგენური მეთილაციის ტექნოლოგია შეიძლება გამოყენებულ იქნას კოლორექტალური კიბოს განმეორების პროგნოზირებისა და განმეორების მონიტორინგისთვის, როგორც მგრძნობელობით, დროებით, და ხარჯების ეფექტურობით, რაც უკეთეს საშუალებას აძლევს მედიკამენტებს, რომ უფრო მეტი ისარგებლონ კიბოს პაციენტებში. კვლევა ემყარება Colonaiq®– ს, KUNY– ს მიერ შემუშავებული კოლორექტალური კიბოს მრავალჯერადი მეთილაციის ტესტს, რომლის კლინიკური გამოყენების მნიშვნელობა ადრეულ სკრინინგსა და დიაგნოზში დადასტურდა ცენტრალური კლინიკური გამოკვლევით.
Gastroenterology (IF33.88), the top international journal in the field of gastrointestinal diseases in 2021, reported the multicenter research results of Zhongshan Hospital of Fudan University, Cancer Hospital of Fudan University and other authoritative medical institutions in conjunction with KUNYAN Biological, which confirmed the excellent performance of ColonAiQ® ChangAiQ® in early screening and early diagnosis of colorectal cancer, and initially გამოიკვლია იგი ასევე იკვლევს კოლორექტალური კიბოს პროგნოზის მონიტორინგში პოტენციურ გამოყენებას.

CTDNA მეთილაციის კლინიკური გამოყენების შემდგომი გადამოწმების მიზნით, რისკის სტრატიფიკაციაში, სახელმძღვანელო მკურნალობის გადაწყვეტილებებზე და ადრეული რეციდივების მონიტორინგში I-III ეტაპზე კოლორექტალური კიბო, კვლევის ჯგუფში შედიოდა 299 პაციენტი, რომელთაც აქვთ I-III ეტაპი კოლორექტალური კიბო, რომელთაც ჩაუტარდა რადიკალური ოპერაცია და სისხლში სისხლში შეაგროვეს სისხლში (სამი თვის განმავლობაში), ოპერაციიდან ერთი თვის განმავლობაში, ოპერაციით და ოპერაციით, ოპერაციიდან და ოპერაციით.
პირველ რიგში, გაირკვა, რომ ctDNA ტესტირებას შეუძლია წინასწარ განსაზღვროს კოლორექტალური კიბოს პაციენტებში რეციდივის რისკი ადრეულ ეტაპზე, როგორც ოპერაციულად, ასევე ადრეული პოსტოპერაციულად. წინასაოპერაციო ctDNA- პოზიტიურ პაციენტებს ჰქონდათ პოსტოპერაციული რეციდივის უფრო მაღალი ალბათობა, ვიდრე წინასაოპერაციო ctDNA- უარყოფითი პაციენტები (22.0%> 4.7%). პოსტოპერაციული ctDNA ტესტირება ჯერ კიდევ იწინასწარმეტყველა რეციდივის რისკზე: რადიკალური რეზექციის შემდეგ ერთი თვის შემდეგ, ctDNA- დადებითი პაციენტები 17,5-ჯერ უფრო ხშირად განმეორდნენ, ვიდრე უარყოფითი პაციენტები; გუნდმა ასევე დაადგინა, რომ კომბინირებული ctDNA და CEA ტესტირება ოდნავ გაუმჯობესებული შესრულება განმეორების გამოვლენაში (AUC = 0.849), მაგრამ განსხვავება არ იყო მნიშვნელოვანი ctDNA– სთან შედარებით (AUC = 0.839) ტესტირება მხოლოდ განსხვავება არ იყო მნიშვნელოვანი მხოლოდ ctDNA– სთან შედარებით (AUC = 0.839).
კლინიკური დადგმა, რისკ ფაქტორებთან ერთად, ამჟამად ძირითადი საფუძველია კიბოს პაციენტების რისკის სტრატიფიკაციისთვის, ხოლო ამჟამინდელ პარადიგმაში, პაციენტების დიდი რაოდენობა ჯერ კიდევ განმეორდება [4], და არსებობს აუცილებელი სტრატიფიკაციის ხელსაწყოების გადაუდებელი საჭიროება, როგორც ზედმეტი მკურნალობა და მკურნალობა, თანაარსებობს კლინიკაში. ამის საფუძველზე, გუნდმა დაასახელა პაციენტები, რომელთაც აქვთ III ეტაპი კოლორექტალური კიბო სხვადასხვა ქვეჯგუფებში, კლინიკური რეციდივის რისკის შეფასების საფუძველზე (მაღალი რისკი (T4/ N2) და დაბალი რისკი (T1-3N1)) და დამხმარე მკურნალობის პერიოდი (3/6 თვე). ანალიზმა დაადგინა, რომ ctDNA- პოზიტიური პაციენტების მაღალი რისკის ქვეჯგუფში პაციენტებს აღენიშნებათ განმეორების უფრო დაბალი მაჩვენებელი, თუ მათ მიიღეს ექვსი თვის ადიუვანტური თერაპია; ctDNA- პოზიტიური პაციენტების დაბალი რისკის ქვეჯგუფში, არ ყოფილა მნიშვნელოვანი განსხვავება ადიუვანტური მკურნალობის ციკლს და პაციენტის შედეგებს შორის; ხოლო ctDNA- უარყოფითი პაციენტებს ჰქონდათ მნიშვნელოვნად უკეთესი პროგნოზი, ვიდრე ctDNA- პოზიტიური პაციენტები და უფრო გრძელი პოსტოპერაციული განმეორებითი პერიოდი (RFS); I ეტაპი და დაბალი რისკის ეტაპი II კოლორექტალური კიბო ყველა ctDNA- უარყოფითი პაციენტს არ ჰქონდათ განმეორება ორი წლის განმავლობაში; ამრიგად, ctDNA- ს ინტეგრაცია კლინიკურ მახასიათებლებთან, სავარაუდოდ, რისკის სტრატიფიკაციის კიდევ უფრო ოპტიმიზაციას და განმეორების უკეთეს პროგნოზირებას.

სურათი 1. პლაზმური ctDNA ანალიზი POM1- ში კოლორექტალური კიბოს განმეორების ადრეული გამოვლენისთვის
დინამიური ctDNA ტესტირების შემდგომმა შედეგებმა აჩვენა, რომ რეციდივის რისკი მნიშვნელოვნად აღემატებოდა პაციენტებში, რომელთაც აქვთ დადებითი დინამიური ctDNA ტესტირება, ვიდრე პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ უარყოფითი ctDNA, დაავადების განმეორების მონიტორინგის ფაზის დროს, საბოლოო მკურნალობის შემდეგ (რადიკალური ქირურგიის შემდეგ + ადიუტანტური თერაპიის შემდეგ) (სურათი 3ACD), და რომ CTDNA– ს შეუძლია აჩვენოს სიმსივნის განმეორება 20 თვის წინ, ვიდრე ეს შესაძლებელია ინტერვენცია.

სურათი 2. CtDNA ანალიზი, რომელიც დაფუძნებულია გრძივი ჯგუფის საფუძველზე, კოლორექტალური კიბოს განმეორების გამოსავლენად

”მთარგმნელობითი მედიცინის კვლევების დიდი რაოდენობა კოლორექტალურ კიბოში იწვევს დისციპლინას, განსაკუთრებით ctDNA- ზე დაფუძნებული MRD ტესტირებით, აჩვენებს დიდ პოტენციალს კოლორექტალური კიბოს პაციენტების პოსტოპერაციული მართვის გასაუმჯობესებლად, განმეორებითი რისკის სტრატიფიკაციის, მკურნალობის მკურნალობის გადაწყვეტილებებისა და რეციდივის ადრეული მონიტორინგის საშუალებით.

დნმ-მეთილაციის, როგორც MRD– ის ახალი მარკერის არჩევის უპირატესობა მუტაციის გამოვლენის შესახებ არის ის, რომ იგი არ საჭიროებს სიმსივნური ქსოვილების მთელი გენომის თანმიმდევრობის სკრინინგს, პირდაპირ გამოიყენება სისხლის ტესტირებისთვის და თავიდან აიცილებს ცრუ პოზიტიურ შედეგებს, რომლებიც წარმოიშვა ნორმალური ქსოვილებისგან, კეთილთვისებიანი დაავადებებისა და კლონური ჰემატოპოიზისგან.
ეს გამოკვლევა და სხვა დაკავშირებული კვლევები დაადასტურა, რომ ctDNA– ზე დაფუძნებული MRD ტესტირება არის ყველაზე მნიშვნელოვანი დამოუკიდებელი რისკის ფაქტორი I-III ეტაპის კოლორექტალური კიბოს განმეორების მიზნით და შეიძლება გამოყენებულ იქნას მკურნალობის გადაწყვეტილებების სახელმძღვანელოდ, მათ შორის, ადიუვანტური თერაპიის "ესკალაცია" და "დაქვეითება", არის ყველაზე მნიშვნელოვანი დამოუკიდებელი რისკის ფაქტორი, რომელიც განმეორებით არის განმეორების შემდეგ, I-III სცენაზე I-III კოლორექტალური კიბოსთვის.
MRD– ის სფერო სწრაფად ვითარდება მრავალი ინოვაციური, უაღრესად მგრძნობიარე და სპეციფიკური გამოკვლევებით, რომელიც დაფუძნებულია ეპიგენეტიკაზე (დნმ მეთილაცია და ფრაგმენტომიკა) და გენომია (ულტრა ღრმა მიზნობრივი თანმიმდევრობა ან მთელი გენომის თანმიმდევრობა). ჩვენ ველით, რომ Colonaiq® აგრძელებს ფართომასშტაბიანი კლინიკური კვლევების ორგანიზებას და შეიძლება გახდეს MRD ტესტირების ახალი მაჩვენებელი, რომელიც აერთიანებს ხელმისაწვდომობას, მაღალ ეფექტურობას და ხელმისაწვდომობას და შეიძლება ფართოდ გამოიყენოს რუტინულ კლინიკურ პრაქტიკაში. ”
ცნობა
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. მოლეკულური ნარჩენი დაავადებების ადრეული გამოვლენა და რისკის სტრატიფიკაცია II III კოლორექტალური კიბოზე, დნმ -ის სიმსივნის მეთოდით. ჯამა ონკოლი. 2023 წლის 20 აპრილი.
[2] ”კოლორექტალური კიბოს დაავადების ტვირთი ჩინეთის მოსახლეობაში: შეიცვალა იგი ბოლო წლებში? , ეპიდემიოლოგიის ჩინური ჟურნალი, ტომი. 41, 1010, 2020 წლის ოქტომბერი.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. მიზნად ისახავს მოცირკულირე სიმსივნის დნმ-ის შემდეგი თაობის თანმიმდევრობას, მსხვილი ნაწლავის კიბოში ლოკალიზებული ნარჩენი დაავადების მინიმალური ნარჩენი დაავადებების თვალყურის დევნებისთვის. ენ ონკოლი. 2019 წლის 1 ნოემბერი; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. გადამამუშავებელი თერაპია არა მეტასტაზური მსხვილი ნაწლავის კიბოსთვის, ახალი სტანდარტები და პერსპექტივები. კიბო მკურნალობა Rev. 2019; 75: 1-11.