გარღვევის პერსპექტიული კვლევა: PCR-ზე დაფუძნებული სისხლის ctDNA მეთილაციის ტექნოლოგია ხსნის MRD მეთვალყურეობის ახალ ერას კოლორექტალური კიბოსთვის

ცოტა ხნის წინ, JAMA Oncology-მა (IF 33.012) გამოაქვეყნა მნიშვნელოვანი კვლევის შედეგი [1] პროფესორ კაი გუო-რინგისგან ფუდანის უნივერსიტეტის კიბოს საავადმყოფოდან და პროფესორ ვანგ ჯინგის შანხაის ჯიაო ტონგის უნივერსიტეტის სამედიცინო სკოლის რენჯი საავადმყოფოდან. KUNYUAN BIOLOGY-თან თანამშრომლობა: „მოლეკულური ნარჩენი დაავადების ადრეული გამოვლენა და რისკის სტრატიფიკაცია I-დან III სტადიის კოლორექტალური კიბოსთვის მოცირკულირე სიმსივნის დნმ-ის მეთილაციისა და რისკის სტრატიფიკაციის გზით)”. ეს კვლევა არის მსოფლიოში პირველი მულტიცენტრული კვლევა, რომელიც იყენებს PCR-ზე დაფუძნებულ სისხლის ctDNA მრავალგენური მეთილაციის ტექნოლოგიას კოლორექტალური კიბოს რეციდივის პროგნოზირებისა და რეციდივის მონიტორინგისთვის, რაც უზრუნველყოფს უფრო ეკონომიურ ტექნიკურ გზას და გამოსავალს MRD-ის აღმოჩენის ტექნოლოგიის არსებულ მეთოდებთან შედარებით, რაც მოსალოდნელია. მნიშვნელოვნად გააუმჯობესოს კოლორექტალური კიბოს რეციდივის პროგნოზირებისა და მონიტორინგის კლინიკური გამოყენება და მნიშვნელოვნად გააუმჯობესოს პაციენტის გადარჩენა და ცხოვრების ხარისხი. კვლევა ასევე მაღალი შეფასება მისცა ჟურნალმა და მისმა რედაქტორებმა და ჩამოთვლილი იყო როგორც ძირითადი სარეკომენდაციო ნაშრომი ამ ნომერში და მის განსახილველად მოწვეულნი იყვნენ პროფესორი ხუან რუის-ბანობრე ესპანეთიდან და პროფესორი აჯაი გოელი შეერთებული შტატებიდან. კვლევის შესახებ ასევე იტყობინება GenomeWeb, წამყვანი ბიოსამედიცინო მედია შეერთებულ შტატებში.

კოლორექტალური კიბო (CRC) არის კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის გავრცელებული ავთვისებიანი სიმსივნე ჩინეთში. 2020 კიბოს კვლევის საერთაშორისო სააგენტოს (IARC) მონაცემები აჩვენებს, რომ ჩინეთში 555,000 ახალი შემთხვევა შეადგენს მსოფლიოს დაახლოებით 1/3-ს, ავადობის მაჩვენებელი კი ჩინეთში გავრცელებული კიბოს მეორე ადგილზეა; 286,000 სიკვდილიანობა შეადგენს მსოფლიოს დაახლოებით 1/3-ს, რაც ჩინეთში კიბოს სიკვდილიანობის მეხუთე ადგილზეა. სიკვდილის მეხუთე მიზეზი ჩინეთში. აღსანიშნავია, რომ დიაგნოსტირებულ პაციენტებს შორის TNM I, II, III და IV სტადიები შეადგენს შესაბამისად 18.6%, 42.5%, 30.7% და 8.2%. პაციენტების 80%-ზე მეტი შუა და გვიან სტადიაშია, მათგან 44%-ს კი აღენიშნება ერთდროული ან ჰეტეროქრონული დისტანციური მეტასტაზები ღვიძლში და ფილტვებში, რაც სერიოზულად მოქმედებს გადარჩენის პერიოდზე, საფრთხეს უქმნის ჩვენი მაცხოვრებლების ჯანმრთელობას და იწვევს მძიმე სოციალურ და ეკონომიკურს. ტვირთი. კიბოს ეროვნული ცენტრის სტატისტიკის მიხედვით, ჩინეთში კოლორექტალური კიბოს მკურნალობის ღირებულების საშუალო წლიური ზრდა არის დაახლოებით 6.9%-დან 9.2%-მდე, ხოლო პაციენტების პირადი ჯანმრთელობის ხარჯები დიაგნოზიდან ერთი წლის განმავლობაში შეიძლება დაკავდეს 60%-ით. ოჯახის შემოსავალი. კიბოთი დაავადებული პაციენტები განიცდიან დაავადებებს და ასევე დიდი ეკონომიკური წნეხის ქვეშ [2].
კოლორექტალური კიბოს დაზიანებების 90 პროცენტი შეიძლება ამოღებულ იქნეს ქირურგიული გზით და რაც უფრო ადრე გამოვლინდება სიმსივნე, მით უფრო მაღალია ხუთწლიანი გადარჩენის მაჩვენებელი რადიკალური ქირურგიული რეზექციის შემდეგ, მაგრამ საერთო რეციდივის მაჩვენებელი რადიკალური რეზექციის შემდეგ მაინც დაახლოებით 30%-ია. კოლორექტალური კიბოს ხუთწლიანი გადარჩენის მაჩვენებელი ჩინეთის მოსახლეობაში არის 90.1%, 72.6%, 53.8% და 10.4% I, II, III და IV სტადიებისთვის, შესაბამისად.
მინიმალური ნარჩენი დაავადება (MRD) არის სიმსივნის რეციდივის ძირითადი მიზეზი რადიკალური მკურნალობის შემდეგ. ბოლო წლებში მყარი სიმსივნეების MRD-ის გამოვლენის ტექნოლოგია სწრაფად განვითარდა და რამდენიმე მძიმე წონის დაკვირვებამ და ინტერვენციულმა კვლევამ დაადასტურა, რომ პოსტოპერაციული MRD სტატუსი შეიძლება მიუთითებდეს კოლორექტალური კიბოს პოსტოპერაციული რეციდივის რისკზე. ctDNA ტესტირებას აქვს უპირატესობა არაინვაზიური, მარტივი, სწრაფი, ნიმუშების მაღალი ხელმისაწვდომობით და სიმსივნის ჰეტეროგენურობის დაძლევით.
აშშ-ს NCCN გაიდლაინები მსხვილი ნაწლავის კიბოსთვის და ჩინეთის CSCO გაიდლაინები კოლორექტალური კიბოსთვის, ორივე ამბობს, რომ პოსტოპერაციული რეციდივის რისკის განსაზღვრისა და ადიუვანტური ქიმიოთერაპიის შერჩევისთვის მსხვილი ნაწლავის კიბოსთვის, ctDNA ტესტირებას შეუძლია უზრუნველყოს პროგნოზული და პროგნოზირებადი ინფორმაცია, რათა დაეხმაროს ადიუვანტური მკურნალობის გადაწყვეტილებებს II სტადიის მქონე პაციენტებისთვის. ან III მსხვილი ნაწლავის კიბო. თუმცა, არსებული კვლევების უმეტესობა ფოკუსირებულია ctDNA მუტაციებზე, რომელიც დაფუძნებულია მაღალი გამტარუნარიანობის თანმიმდევრობის ტექნოლოგიაზე (NGS), რომელსაც აქვს რთული პროცესი, ხანგრძლივი დრო და მაღალი ღირებულება [3], განზოგადების მცირე ნაკლებობით და დაბალი გავრცელებით კიბოს პაციენტებში.
კოლორექტალური კიბოს III სტადიის პაციენტების შემთხვევაში, NGS-ზე დაფუძნებული ctDNA დინამიური მონიტორინგი ღირს $10,000-მდე ერთი ვიზიტისთვის და მოითხოვს ორ კვირამდე ლოდინის პერიოდს. ამ კვლევაში მულტიგენური მეთილაციის ტესტით, ColonAiQ®, პაციენტებს შეუძლიათ ჰქონდეთ დინამიური ctDNA მონიტორინგი ღირებულების მეათედში და მიიღონ ანგარიში სულ მცირე ორ დღეში.
ყოველწლიურად ჩინეთში კოლორექტალური კიბოს 560,000 ახალი შემთხვევის მიხედვით, კლინიკურ პაციენტებს ძირითადად II-III სტადიის კოლორექტალური კიბოს (პროპორცია დაახლოებით 70%) აქვთ უფრო გადაუდებელი მოთხოვნა დინამიურ მონიტორინგზე, ვიდრე MRD დინამიური მონიტორინგის ბაზრის ზომა. კოლორექტალური კიბო ყოველწლიურად მილიონობით ადამიანს აღწევს.
ჩანს, რომ კვლევის შედეგებს მნიშვნელოვანი სამეცნიერო და პრაქტიკული მნიშვნელობა აქვს. ფართომასშტაბიანი პერსპექტიული კლინიკური კვლევების საშუალებით, დადასტურდა, რომ PCR-ზე დაფუძნებული სისხლის ctDNA მულტიგენური მეთილაციის ტექნოლოგია შეიძლება გამოყენებულ იქნას კოლორექტალური კიბოს რეციდივის პროგნოზირებისთვის და რეციდივის მონიტორინგისთვის, როგორც მგრძნობელობით, ასევე დროულად და ეკონომიურობით, რაც საშუალებას მისცემს ზუსტი მედიცინას მეტი ონკოლოგიური პაციენტის სარგებელს მოუტანოს. . კვლევა ეფუძნება ColonAiQ®-ს, მრავალგენიანი მეთილაციის ტესტს კოლორექტალური კიბოსთვის, რომელიც შემუშავებულია KUNY-ის მიერ, რომლის კლინიკური გამოყენების მნიშვნელობა ადრეულ სკრინინგსა და დიაგნოზში დადასტურდა ცენტრალური კლინიკური კვლევით.
გასტროენტეროლოგია (IF33.88), საუკეთესო საერთაშორისო ჟურნალი კუჭ-ნაწლავის დაავადებების სფეროში 2021 წელს, მოხსენებული იქნა ფუდანის უნივერსიტეტის Zhongshan Hospital-ის, Fudan University of Cancer Hospital-ისა და სხვა ავტორიტეტული სამედიცინო დაწესებულებების მულტიცენტრული კვლევის შედეგებზე KUNYAN Biological-თან ერთად. ColonAiQ® ChangAiQ®-ის შესანიშნავი მოქმედება კოლორექტალური სკრინინგისა და ადრეული დიაგნოსტიკის დროს კიბო, და თავდაპირველად შეისწავლა ის ასევე იკვლევს პოტენციურ გამოყენებას კოლორექტალური კიბოს პროგნოზის მონიტორინგში.

ctDNA მეთილაციის კლინიკური გამოყენების შემდგომი დასადასტურებლად რისკის სტრატიფიკაციაში, მკურნალობის გადაწყვეტილების სახელმძღვანელო და ადრეული რეციდივის მონიტორინგი კოლორექტალური კიბოს I-III სტადიაში, მკვლევარმა ჯგუფმა მოიცავდა 299 პაციენტს I-III სტადიის კოლორექტალური კიბოს მქონე, რომლებსაც ჩაუტარდათ რადიკალური ოპერაცია და შეაგროვეს სისხლის ნიმუშები ყოველი შემდგომი წერტილი (სამი თვის ინტერვალით) ოპერაციამდე ერთი კვირის განმავლობაში, ოპერაციიდან ერთი თვის განმავლობაში და პოსტოპერაციული დამხმარე თერაპიის დროს დინამიური სისხლისთვის ctDNA ტესტირება.
პირველი, აღმოჩნდა, რომ ctDNA ტესტირებას შეუძლია წინასწარ განსაზღვროს რეციდივის რისკი კოლორექტალური კიბოს მქონე პაციენტებში, როგორც პრეოპერაციულ, ასევე ადრეულ პოსტოპერაციულ პერიოდში. წინასაოპერაციო ctDNA-დადებით პაციენტებს ჰქონდათ პოსტოპერაციული რეციდივის უფრო მაღალი ალბათობა, ვიდრე პრეოპერაციული ctDNA უარყოფითი პაციენტები (22.0% > 4.7%). ადრეული პოსტოპერაციული ctDNA ტესტირება კვლავ იწინასწარმეტყველებდა რეციდივის რისკს: რადიკალური რეზექციის შემდეგ ერთი თვის შემდეგ, ctDNA-დადებითი პაციენტები 17,5-ჯერ უფრო ხშირად განიცდიდნენ განმეორებას, ვიდრე ნეგატიურ პაციენტებს; ჯგუფმა ასევე აღმოაჩინა, რომ კომბინირებული ctDNA და CEA ტესტირება ოდნავ აუმჯობესებდა რეციდივის გამოვლენას (AUC=0.849), მაგრამ განსხვავება არ იყო მნიშვნელოვანი მხოლოდ ctDNA (AUC=0.839) ტესტირებასთან შედარებით. განსხვავება არ იყო მნიშვნელოვანი მხოლოდ ctDNA-სთან შედარებით (AUC= 0.839).
კლინიკური დადგმა რისკ ფაქტორებთან ერთად ამჟამად წარმოადგენს კიბოს პაციენტების რისკის სტრატიფიკაციის მთავარ საფუძველს, და ამჟამინდელ პარადიგმაში, პაციენტების დიდი რაოდენობა კვლავ განმეორდება [4] და არსებობს გადაუდებელი საჭიროება უკეთესი სტრატიფიკაციის ინსტრუმენტების, როგორც გადაჭარბებული მკურნალობა და კლინიკაში თანაარსებობს არანაკლები მკურნალობა. ამის საფუძველზე, ჯგუფმა კოლორექტალური კიბოს III სტადიის მქონე პაციენტების კლასიფიკაცია მოახდინა სხვადასხვა ქვეჯგუფად კლინიკური რეციდივის რისკის შეფასების საფუძველზე (მაღალი რისკი (T4/N2) და დაბალი რისკი (T1-3N1)) და ადიუვანტური მკურნალობის პერიოდი (3/6 თვე). ანალიზმა აჩვენა, რომ ctDNA-დადებითი პაციენტების მაღალი რისკის ქვეჯგუფის პაციენტებს ჰქონდათ რეციდივის დაბალი მაჩვენებელი, თუ ისინი მიიღებენ ექვსთვიან ადიუვანტურ თერაპიას; ctDNA-დადებითი პაციენტების დაბალი რისკის ქვეჯგუფში არ იყო მნიშვნელოვანი განსხვავება დამხმარე მკურნალობის ციკლსა და პაციენტის შედეგებს შორის; ხოლო ctDNA-უარყოფით პაციენტებს ჰქონდათ მნიშვნელოვნად უკეთესი პროგნოზი, ვიდრე ctDNA დადებითი პაციენტები და უფრო ხანგრძლივი პოსტოპერაციული რეციდივის გარეშე პერიოდი (RFS); I სტადია და II სტადიის დაბალი რისკის კოლორექტალური კიბო ყველა ctDNA უარყოფით პაციენტს არ ჰქონდა რეციდივი ორი წლის განმავლობაში; ამიტომ, ctDNA-ს კლინიკურ მახასიათებლებთან ინტეგრაცია მოსალოდნელია რისკის სტრატიფიკაციის შემდგომ ოპტიმიზაციას და რეციდივის უკეთ პროგნოზირებას.

სურათი 1. პლაზმის ctDNA ანალიზი POM1-ზე კოლორექტალური კიბოს რეციდივის ადრეული გამოვლენისთვის
დინამიური ctDNA ტესტირების შემდგომმა შედეგებმა აჩვენა, რომ რეციდივის რისკი მნიშვნელოვნად მაღალი იყო დადებითი დინამიური ctDNA ტესტის მქონე პაციენტებში, ვიდრე პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ უარყოფითი ctDNA დაავადების რეციდივის მონიტორინგის ფაზაში საბოლოო მკურნალობის შემდეგ (რადიკალური ქირურგიის შემდეგ + დამხმარე თერაპიის შემდეგ) (სურათი 3ACD). და რომ ctDNA შეიძლება მიუთითებდეს სიმსივნის განმეორებაზე 20 თვით ადრე, ვიდრე ვიზუალიზაცია (სურათი 3B), რაც იძლევა შესაძლებლობას დაავადების რეციდივის ადრეული გამოვლენისა და დროული ჩარევის შესახებ.

სურათი 2. ctDNA ანალიზი დაფუძნებული გრძივი კოჰორტაზე კოლორექტალური კიბოს რეციდივის გამოსავლენად

„მსხვილი ნაწლავის კიბოს მთარგმნელობითი მედიცინის კვლევები ხელმძღვანელობს დისციპლინას, განსაკუთრებით ctDNA-ზე დაფუძნებული MRD ტესტირება აჩვენებს დიდ პოტენციალს გააძლიეროს კოლორექტალური კიბოს პაციენტების პოსტოპერაციული მენეჯმენტი რეციდივის რისკის სტრატიფიკაციის, მკურნალობის გადაწყვეტილების ხელმძღვანელობით და ადრეული რეციდივის მონიტორინგით.

დნმ მეთილაციის, როგორც ახალი MRD მარკერის არჩევის უპირატესობა მუტაციის გამოვლენასთან შედარებით არის ის, რომ ის არ საჭიროებს სიმსივნური ქსოვილების მთლიანი გენომის თანმიმდევრობის სკრინინგს, გამოიყენება უშუალოდ სისხლის ტესტირებისთვის და თავიდან აიცილებს ცრუ დადებით შედეგებს ნორმალურიდან წარმოშობილი სომატური მუტაციების გამოვლენის გამო. ქსოვილები, კეთილთვისებიანი დაავადებები და კლონური ჰემატოპოეზი.
ეს კვლევა და სხვა დაკავშირებული კვლევები ადასტურებენ, რომ ctDNA-ზე დაფუძნებული MRD ტესტირება არის I-III სტადიის კოლორექტალური კიბოს რეციდივის ყველაზე მნიშვნელოვანი დამოუკიდებელი რისკფაქტორი და შეიძლება გამოყენებულ იქნას მკურნალობის გადაწყვეტილების დასახმარებლად, მათ შორის დამხმარე თერაპიის „ესკალაციისა“ და „დაქვეითების“ მიზნით. MRD არის I-III სტადიის კოლორექტალური კიბოს ოპერაციის შემდეგ რეციდივის ყველაზე მნიშვნელოვანი დამოუკიდებელი რისკფაქტორი.
MRD-ის სფერო სწრაფად ვითარდება რიგი ინოვაციური, უაღრესად მგრძნობიარე და სპეციფიკური ანალიზით, რომელიც დაფუძნებულია ეპიგენეტიკას (დნმ-ის მეთილაცია და ფრაგმენტომიკა) და გენომიკაზე (ულტრა ღრმა მიზნობრივი თანმიმდევრობა ან მთლიანი გენომის თანმიმდევრობა). ჩვენ ველით, რომ ColonAiQ® აგრძელებს ფართომასშტაბიანი კლინიკური კვლევების ორგანიზებას და შეიძლება გახდეს MRD ტესტირების ახალი ინდიკატორი, რომელიც აერთიანებს ხელმისაწვდომობას, მაღალ შესრულებას და ხელმისაწვდომობას და შეიძლება ფართოდ იქნას გამოყენებული რუტინულ კლინიკურ პრაქტიკაში.
ცნობები
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. ადრეული გამოვლენა მოლეკულური ნარჩენი დაავადება და რისკის სტრატიფიკაცია კოლორექტალური კიბოს I-II სტადიისთვის მოცირკულირე სიმსივნის დნმ-ის მეთილაციის საშუალებით. JAMA ონკოლ. 2023 წლის 20 აპრილი.
[2] „კოლორექტალური კიბოს დაავადების ტვირთი ჩინეთის მოსახლეობაში: შეიცვალა თუ არა ის ბოლო წლებში? , ეპიდემიოლოგიის ჩინური ჟურნალი, ტ. 41, No10, 2020 წლის ოქტომბერი.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. მოცირკულირე სიმსივნის დნმ-ის შემდეგი თაობის მიზანმიმართული თანმიმდევრობა მსხვილი ნაწლავის ლოკალიზებული კიბოს დროს მინიმალური ნარჩენი დაავადების თვალყურის დევნებისთვის. ენ ონკოლი. 1 ნოემბერი, 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. დახვეწილი ადიუვანტური თერაპია მსხვილი ნაწლავის არამეტასტაზური კიბოსთვის, ახალი სტანდარტები და პერსპექტივები. კიბოს მკურნალობა Rev. 2019; 75:1-11.