中文网站 
Nat Med |მსხვილი ნაწლავის კიბოს ინტეგრირებული სიმსივნის, იმუნური და მიკრობული ლანდშაფტის შედგენის მულტი-ომიკური მიდგომა ავლენს მიკრობიომის ურთიერთქმედებას იმუნურ სისტემასთან
მიუხედავად იმისა, რომ ბოლო წლებში მსხვილი ნაწლავის პირველადი კიბოს ბიომარკერები ფართოდ იქნა შესწავლილი, მიმდინარე კლინიკური გაიდლაინები ეყრდნობა მხოლოდ სიმსივნურ-ლიმფურ კვანძებში მეტასტაზების სტადიას და დნმ-ის შეუსაბამობის აღდგენის (MMR) დეფექტების ან მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI) გამოვლენას (სტანდარტული პათოლოგიური ტესტირების გარდა). ) მკურნალობის რეკომენდაციების დასადგენად.მკვლევარებმა აღნიშნეს კავშირის ნაკლებობა გენურ ექსპრესიაზე დაფუძნებულ იმუნურ პასუხებს, მიკრობულ პროფილებსა და სიმსივნურ სტრომას შორის კიბოს გენომის ატლასის (TCGA) კოლორექტალური კიბოს კოჰორტასა და პაციენტის გადარჩენას შორის.
კვლევის წინსვლისას, პირველადი კოლორექტალური კიბოს რაოდენობრივი მახასიათებლები, კიბოს უჯრედული, იმუნური, სტრომული ან მიკრობული ბუნების ჩათვლით, მნიშვნელოვნად კორელაციაშია კლინიკურ შედეგებთან, მაგრამ ჯერ კიდევ შეზღუდულია იმის გაგება, თუ როგორ მოქმედებს მათი ურთიერთქმედება პაციენტის შედეგებზე. .
ფენოტიპურ სირთულესა და შედეგს შორის კავშირის გასარკვევად, ყატარის Sidra სამედიცინო კვლევის ინსტიტუტის მკვლევართა ჯგუფმა ახლახან შეიმუშავა და დაადასტურა ინტეგრირებული ქულა (mICRoScore), რომელიც განსაზღვრავს პაციენტების ჯგუფს კარგი გადარჩენის მაჩვენებლით მიკრობიომის მახასიათებლებისა და იმუნური უარყოფის კომბინაციით. მუდმივები (ICR).ჯგუფმა ჩაატარა პირველადი კოლორექტალური კიბოს მქონე 348 პაციენტის ახლად გაყინული ნიმუშების ყოვლისმომცველი გენომიური ანალიზი, მათ შორის სიმსივნეების რნმ თანმიმდევრობა და შესაბამისი ჯანსაღი კოლორექტალური ქსოვილი, მთლიანი ეგზომის თანმიმდევრობა, ღრმა T-უჯრედების რეცეპტორები და 16S ბაქტერიული rRNA გენის თანმიმდევრობა, დამატებული მთლიანი სიმსივნის თანმიმდევრობით. გენომის თანმიმდევრობა მიკრობიომის შემდგომი დასახასიათებლად.კვლევა გამოქვეყნდა Nature Medicine-ში, როგორც „მსხვილი ნაწლავის კიბოს ინტეგრირებული სიმსივნე, იმუნური და მიკრობიომური ატლასი“.
სტატია გამოქვეყნებულია Nature Medicine-ში
AC-ICAM მიმოხილვა
მკვლევარებმა გამოიყენეს ორთოგონალური გენომიური პლატფორმა სიმსივნის ახლად გაყინული ნიმუშების გასაანალიზებლად და მიმდებარე ჯანსაღი მსხვილი ნაწლავის ქსოვილის (სიმსივნე-ნორმალური წყვილი) ანალიზისთვის მსხვილი ნაწლავის კიბოს ჰისტოლოგიური დიაგნოზის მქონე პაციენტებისგან სისტემური თერაპიის გარეშე.მთლიანი ეგზომის თანმიმდევრობის (WES), რნმ-seq მონაცემთა ხარისხის კონტროლისა და ჩართვის კრიტერიუმების სკრინინგზე დაყრდნობით, 348 პაციენტის გენომის მონაცემები შენახული იყო და გამოყენებული იქნა ქვედა დინების ანალიზისთვის, მედიანური შემდგომი დაკვირვებით 4.6 წელი.მკვლევარმა ჯგუფმა დაარქვა ამ რესურსს Sidra-LUMC AC-ICAM: რუკა და გზამკვლევი იმუნური კიბოს-მიკრობიომის ურთიერთქმედების შესახებ (სურათი 1).
მოლეკულური კლასიფიკაცია ICR-ის გამოყენებით
კიბოს უწყვეტი იმუნური ზედამხედველობის იმუნური გენეტიკური მარკერების მოდულური ნაკრების დაჭერით, რომელსაც ეწოდება უარყოფის იმუნური მუდმივი (ICR), მკვლევართა ჯგუფმა მოახდინა ICR ოპტიმიზაცია 20-გენიან პანელში კონდენსირებით, რომელიც მოიცავს კიბოს სხვადასხვა ტიპებს, მათ შორის მელანომას, ბუშტის კიბოს და. მკერდის კიბო.ICR ასევე ასოცირდება იმუნოთერაპიის პასუხთან კიბოს სხვადასხვა ტიპებში, მათ შორის ძუძუს კიბოს.
პირველი, მკვლევარებმა დაადასტურეს AC-ICAM კოჰორტის ICR ხელმოწერა, ICR გენზე დაფუძნებული თანაკლასიფიკაციის მიდგომის გამოყენებით კოჰორტა სამ კლასტერად/იმუნურ ქვეტიპად კლასიფიცირებისთვის: მაღალი ICR (ცხელი სიმსივნეები), საშუალო ICR და დაბალი ICR (ცივი). სიმსივნეები) (სურათი 1ბ).მკვლევარებმა დაახასიათეს იმუნური მიდრეკილება, რომელიც დაკავშირებულია კონსენსუსის მოლეკულურ ქვეტიპებთან (CMS), მსხვილი ნაწლავის კიბოს ტრანსკრიპტომებზე დაფუძნებული კლასიფიკაცია.CMS კატეგორიები მოიცავდა CMS1/იმუნური, CMS2/კანონიკური, CMS3/მეტაბოლური და CMS4/მეზენქიმული.ანალიზმა აჩვენა, რომ ICR ქულები უარყოფითად იყო დაკავშირებული კიბოს უჯრედების გარკვეულ ბილიკებთან CMS-ის ყველა ქვეტიპში და დადებითი კორელაცია იმუნოსუპრესიულ და სტრომასთან დაკავშირებულ გზებთან დაფიქსირდა მხოლოდ CMS4 სიმსივნეებში.
ყველა CMS-ში, ბუნებრივი მკვლელი (NK) უჯრედების და T უჯრედების ქვეჯგუფების სიმრავლე ყველაზე მაღალი იყო ICR მაღალი იმუნური ქვეტიპებში, უფრო დიდი ცვალებადობით სხვა ლეიკოციტების ქვეჯგუფებში (სურათი 1c). ICR იმუნურ ქვეტიპებს ჰქონდათ განსხვავებული OS და PFS, პროგრესული ზრდით. ICR-ში დაბალიდან მაღალზე (სურათი 1d), რომელიც ადასტურებს ICR-ის პროგნოზულ როლს კოლორექტალური კიბოს დროს.
სურათი 1. AC-ICAM კვლევის დიზაინი, იმუნურთან დაკავშირებული გენის ხელმოწერა, იმუნური და მოლეკულური ქვეტიპები და გადარჩენა.
ICR იჭერს სიმსივნით გამდიდრებულ, კლონურად გაძლიერებულ T უჯრედებს
სიმსივნის ქსოვილში ინფილტრირებული T უჯრედების მხოლოდ უმცირესობა დაფიქსირდა სიმსივნური ანტიგენებისთვის (10%-ზე ნაკლები).ამიტომ, სიმსივნური T უჯრედების უმრავლესობას მოიხსენიებენ, როგორც თვალსაჩინო T უჯრედებს (მომხილველი T უჯრედები).ყველაზე ძლიერი კორელაცია ჩვეულებრივი T უჯრედების რაოდენობასთან პროდუქტიულ TCR-ებთან დაფიქსირდა სტრომული უჯრედებისა და ლეიკოციტების ქვეპოპულაციებში (გამოვლენილი RNA-seq-ით), რომელიც შეიძლება გამოყენებულ იქნას T უჯრედების ქვეპოპულაციების შესაფასებლად (სურათი 2a).ICR კლასტერებში (საერთო და CMS კლასიფიკაცია), იმუნური SEQ TCR-ების უმაღლესი კლონურობა დაფიქსირდა ICR-მაღალი და CMS ქვეტიპის CMS1/იმუნური ჯგუფებში (სურათი 2c), ICR-მაღალი სიმსივნეების ყველაზე მაღალი პროპორციით.მთელი ტრანსკრიპტომის (18270 გენი) გამოყენებით, ექვსი ICR გენი (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA და CXCL10) იყო ათეულში დადებითად ასოცირებული TCR იმუნური SEQ კლონალობასთან (სურათი 2d).ImmunoSEQ TCR კლონალობა უფრო მჭიდროდ იყო დაკავშირებული ICR გენების უმეტესობასთან, ვიდრე კორელაციები დაფიქსირდა სიმსივნეზე პასუხისმგებელი CD8+ მარკერების გამოყენებით (სურათი 2f და 2g).დასკვნის სახით, ზემოაღნიშნული ანალიზი ვარაუდობს, რომ ICR ხელმოწერა ასახავს სიმსივნით გამდიდრებული, კლონურად გაძლიერებული T უჯრედების არსებობას და შეიძლება ახსნას მისი პროგნოზული შედეგები.
სურათი 2. TCR მეტრიკა და კორელაცია იმუნთან დაკავშირებულ გენებთან, იმუნურ და მოლეკულურ ქვეტიპებთან.
მიკრობიომის შემადგენლობა ჯანმრთელ და მსხვილი ნაწლავის კიბოს ქსოვილებში
მკვლევარებმა შეასრულეს 16S rRNA თანმიმდევრობა დნმ-ის გამოყენებით, რომელიც ამოღებულია შესაბამისი სიმსივნისა და მსხვილი ნაწლავის ჯანსაღი ქსოვილისგან 246 პაციენტისგან (სურათი 3a).დადასტურებისთვის, მკვლევარებმა დამატებით გააანალიზეს 16S rRNA გენის თანმიმდევრობის მონაცემები სიმსივნის დამატებითი 42 ნიმუშიდან, რომლებსაც არ ჰქონდათ შესატყვისი ნორმალური დნმ, ხელმისაწვდომი ანალიზისთვის.პირველ რიგში, მკვლევარებმა შეადარეს ფლორის შედარებითი სიმრავლე შესაბამის სიმსივნეებსა და მსხვილი ნაწლავის ჯანსაღ ქსოვილს შორის.Clostridium perfringens მნიშვნელოვნად გაიზარდა სიმსივნეებში ჯანმრთელ ნიმუშებთან შედარებით (სურათი 3a-3d).არ იყო მნიშვნელოვანი განსხვავება ალფა მრავალფეროვნებაში (ჯიშების მრავალფეროვნება და სიმრავლე ერთ ნიმუშში) სიმსივნურ და ჯანმრთელ ნიმუშებს შორის და მიკრობული მრავალფეროვნების ზომიერი შემცირება დაფიქსირდა ICR-მაღალ სიმსივნეებში ICR-დაბალ სიმსივნეებთან შედარებით.
მიკრობიურ პროფილებსა და კლინიკურ შედეგებს შორის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ასოციაციების გამოსავლენად, მკვლევარებმა მიზნად ისახეს გამოიყენონ 16S rRNA გენის თანმიმდევრობის მონაცემები მიკრობიომის მახასიათებლების იდენტიფიცირებისთვის, რომლებიც პროგნოზირებენ გადარჩენას.AC-ICAM246-ზე მკვლევარებმა გაუშვა OS Cox-ის რეგრესიის მოდელი, რომელმაც შეარჩია 41 მახასიათებელი არანულოვანი კოეფიციენტებით (დაკავშირებული დიფერენციალური სიკვდილიანობის რისკთან), სახელწოდებით MBR კლასიფიკატორები (სურათი 3f).
ამ სასწავლო კოჰორტაში (ICAM246), დაბალი MBR ქულა (MBR<0, დაბალი MBR) დაკავშირებული იყო სიკვდილის მნიშვნელოვნად დაბალ რისკთან (85%).მკვლევარებმა დაადასტურეს კავშირი დაბალ MBR (რისკს) და გახანგრძლივებულ OS-ს შორის ორ დამოუკიდებლად დადასტურებულ კოჰორტაში (ICAM42 და TCGA-COAD).(სურათი 3) კვლევამ აჩვენა ძლიერი კორელაცია ენდოგასტრიკულ კოკებსა და MBR ქულებს შორის, რომლებიც მსგავსი იყო სიმსივნური და ჯანსაღი მსხვილი ნაწლავის ქსოვილში.
სურათი 3. მიკრობიომი სიმსივნურ და ჯანსაღ ქსოვილებში და კავშირი ICR-თან და პაციენტის გადარჩენასთან.
დასკვნა
ამ კვლევაში გამოყენებული მულტი-ომიკის მიდგომა საშუალებას იძლევა მსხვილი ნაწლავის კიბოს იმუნური პასუხის მოლეკულური ხელმოწერის ამოცნობა და ანალიზი და ავლენს ურთიერთქმედებას მიკრობიომსა და იმუნურ სისტემას შორის.სიმსივნისა და ჯანსაღი ქსოვილების ღრმა TCR თანმიმდევრობამ აჩვენა, რომ ICR-ის პროგნოზული ეფექტი შეიძლება განპირობებული იყოს სიმსივნით გამდიდრებული და, შესაძლოა, სიმსივნური ანტიგენ-სპეციფიკური T უჯრედების კლონებით დაჭერით.
სიმსივნის მიკრობიომის შემადგენლობის ანალიზით AC-ICAM ნიმუშებში 16S rRNA გენის თანმიმდევრობის გამოყენებით, ჯგუფმა გამოავლინა მიკრობიომის ხელმოწერა (MBR რისკის ქულა) ძლიერი პროგნოზული მნიშვნელობით.მიუხედავად იმისა, რომ ეს ხელმოწერა მომდინარეობდა სიმსივნის ნიმუშებიდან, არსებობდა ძლიერი კორელაცია ჯანსაღი კოლორექტუმსა და სიმსივნის MBR რისკის ქულას შორის, რაც ვარაუდობს, რომ ამ ხელმოწერამ შეიძლება დააფიქსიროს პაციენტების ნაწლავის მიკრობიომის შემადგენლობა.ICR და MBR ქულების კომბინაციით, შესაძლებელი გახდა მულტი-ომიკური სტუდენტური ბიომარკერის იდენტიფიცირება და დადასტურება, რომელიც პროგნოზირებს გადარჩენას მსხვილი ნაწლავის კიბოს მქონე პაციენტებში.კვლევის მრავალმხრივი მონაცემთა ნაკრები იძლევა რესურსს მსხვილი ნაწლავის კიბოს ბიოლოგიის უკეთ გასაგებად და პერსონალიზებული თერაპიული მიდგომების აღმოჩენაში.
გამოქვეყნების დრო: ივნ-15-2023